Первоначально область делилась на 41 район: Андомский, Бабаевский, Белозерский, Биряковский, Борисово-Судский, Вашкинский, Великоустюгский, Верховажский, Вожегодский, Вохомский, Вытегорский, Грязовецкий, Кадуйский, Кирилловский, Кичменгско-Городецкий, Ковжинский, Кубено-Озерский, Леденгский (с 1941 — Бабушкинский), Лежский, Междуреченский, Мяксинский, Никольский, Нюксенский, Оштинский, Павинский, Петриневский, Пришекснинский, Рослятинский, Сокольский, Сямженский, Тарногский, Тотемский, Усть-Алексеевский, Усть-Кубинский, Устюженский, Харовский, Чагодощенский, Чарозерский, Чебсарский, Череповецкий и Шольский.

В 1938 образован Вологодский район, а в 1940 — Уломский. В 1944 Вохомский и Павинский районы были переданы в новую Костромскую область.

В 1955 упразднены Оштинский, Петриневский и Чарозерский районы, в 1957 — Андомский, в 1959 — Биряковский, Борисово-Судский, Ковжинский, Лежский, Пришекснинский, Уломский, Усть-Алексеевский и Шольский, в 1960 — Мяксинский, Рослятинский и Усть-Кубинский, в 1962 — Бабушкинский, Вашкинский, Кадуйский, Кубено-Озерский, Нюксенский, Сямженский, Чагодощенский и Чебсарский.

В 1965 были образованы Бабушкинский, Вашкинский, Кадуйский, Нюксенский, Сямженский, Усть-Кубинский, Чагодощенский и Шекснинский районы.